ПРИЧИНИТЕ И ЛЕЧЕНИЕТО НА ПОВТАРЯЩИ СЕ СПОНТАННИ АБОРТИ В ПЪРВИ И ВТОРИ ТРИМЕСТЪР
ВНИМАНИЕ: ЕВРОПЕЙСКИ ПРЕПОРЪКИ - 2018 - копирайте и поставете в търсачка- Google: shorturl.at/wCPZ4
Използвани са основно данните от най-големите проучвания и препоръките на американската и английската асоциация по репродуктивна медицина:
• Evaluation and treatment of recurrent pregnancy loss: committee opinion,
American Society for Reproductive Medicine (2012)
• The Investigation and Treatment of Couples with Recurrent First-trimester and Second-trimester Miscarriage
Royal College of Obstetricians RCOG Green-top Guideline No. 17 2 of 18 and Gynaecologists (2011)
Целта на този текст е да предостави насоки, свързани с научно доказаните диагностични изследванията и лечението при двойки с два или повече повтарящи се спонтанни аборти (ПСА) в първи триместър или един и повече във втори триместър.
Абортът се определя като спонтанна загуба на бременност преди 24-та седмица на бременността. Честотата е 15-25% от бременностите. В болшинството случаи се срещат преди 10-та седмица и се определят като „ранни“. В преобладаващите случаи те са еднократни и случайни събития.
„Повтарящи“ се спонтанни аборти (ПСА) са различно състояние от спорадични и се дефинира като загуба на два (в някои страни, като Великобритания - три) или повече последователно прекъснати бременности. Два спонтанни аборти се наблюдават в около 5%, а три в 1% от всички бременности.
ИЗВОДИ И ПРЕПОРЪКИ
• За повтарящи се спонтанни аборти (ПСА) се приемат 2 или повече клинично доказани аборти.
• Търсенето на причините за ПСА се фокусира върху скрининг за: генетични фактори и антифосфолипиден синдром, изследване за аномалии на матката, хормонални и метаболитни фактори и начина на живот.
Изследванията включат:
o Хромозомно изследване (кариотип) на двамата;
o Скрининг за: лупус антикоагулант, антикардиолипидни и анти-b2 гликопротеин антитела;
o Сонограма на 3D апарат за аномалии на матката;
o Скрининг за проблеми с щитовидната жлеза и пролакитна.
• Кариотип на продукта от бременността може да бъде полезно при избора на лечение.
• Жени с поддържащи, умерено или високо повишени циркулиращи антифосфолипидни антитела могат да се лекуват с комбинация от профилактичини дози на нефракциониран хепарин и ниски дози аспирин.
• На всички двойки с ПСА трябва да бъде предложена консултация и психологическа подкрепа.
РИСКОВИ ФАКТОРИ ЗА ПОВТАРЯЩИ СЕ АБОРТИ
Какви са причините за повтарящи се спонтанни аборти в първи и втори триместър?
В 50% от случаите причините и лечението за повтарящи се спонтанни аборти остават неизяснени.
ЧЕСТОТА И ЕПИДЕМИОЛОГИЧНИ ФАКТОРИ
Възраст на майката и брой предишни аборти са два независими рискови фактори за.аборт:
• Напредналата възраст на майката е свързана със спад на броя и качеството на оставащите яйцеклетки. В зависимост от възрастта рискът от аборт е:
12-19 години 13% 35-39 години 25%
20-24 години 11% 40-44 години 51%
25-29 години 12% ≥ 45 години 93%
30-34 години 15%
Напредналата възраст на бащата също е доказан рисков фактор.
Рискът от спонтанен аборт е най-висок при двойки, в които жената е над 35 и мъжът е над 40 години.
• Предишната репродуктивна история е независим показател за оценка на изхода при последваща бременност. Рискът от допълнителен спонтанен аборт нараства след всяка поредна загуба на бременността, достигайки около 40% след три последователни загуби за бременност. Прогнозата се влошава с увеличаване на възрастта на майката. Предишно успешно раждане не изключва рискът една жена да има ПСА.
Доказателствата за ефекта на рисковите фактори от околната среда се основава главно на данни при еднократни (спорадични) спонтанни аборти, а не при повтарящи се. В болшинството случаи резултатите са противоречиви и пристрастни. Има данни, че тютюнопушенето и консумацията на кофеин са свързани с повишен риск в зависимост от дозата. Въпреки това, настоящите доказателства са недостатъчни, за да се потвърди тази връзка. Повишена консумация на алкохол уврежда ембриона. Дори умерена консумация може да увеличи риска от аборт. Има данни, че затлъстяването увеличава риска, както от единични, така и от повтарящи се последователни аборти.
Работа пред монитор (компютър) не води до увеличаване на риска от аборт.
АНТИФОСФОЛИПИДЕН СИНДРОМ
Антифосфолипиден синдром е най-важната лечима причина при повтарящи се спонтанни аборти. Съобщават се данни за честота от 8 до 42% от случаите със спонтанни аборти. Разликата в честотата се дължи предимно от използването на не стандартизирани методи за изследването на антителата. Антифосфолипидният синдром е свързан с повишени „антифосфолипидни антитела“ при предишна усложнена бременност или съдова тромбоза:
• лупусен антикоагулат антитела;
• антикардиолипинови антитела;
• анти-B2 антитела гликопротеин-I антитела.
Неблагоприятни последствия за бременност при повишени антитела включват:
• 2 или повече последователни спонтанни аборти преди 10 седмица;
• 1 или повече морфологично нормални загуби на бременност след 10-та седмица;
• 1 или повече недоносени раждания преди 34-та седмица, поради заболяване на плацентата.
Повишени антифосфолипидни антитела се намират в 15% (8-42) от жените с повтарящи се спонтанни аборти. За сравнение, повишени антифосфолипидни антитела се намират в под 2% от бременните без усложнения. При жени с повтарящи се аборти, свързани с повишени антифосфолипидни антитела и не лекувани се наблюдава не усложнени последващи бременности в под 10% от случаите.
ГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ
Намира се много висока честота на хромозомни аномалии в абортиралите ембриони и ниска честота в родителската двойка. В 60% от изследваните ембриони при ранни спонтанни единични аборти се откриват бройни хромозомни аномалии. При 18% от фетусите с нормален кариотип се намират големи морфологични аномалии(малформации). Рискът от спорадични аборти между 6-та и 15-та седмица при жените под 37 годишна възраст е около 9-12%. След 35 годишна възраст нараства значимо рискът от тризомии (три вместо две хромозоми). При жени над 40 години рискът от тризомии и спорадични аборти нараства на 50%. Във всички възрасти рискът от бройни аномалии при жените със повтарящи спонтанни аборти е по-нисък от този на жените със спорадични (единични) аборти.
Родителски хромозомни пренареждания при ПСА
В приблизително 2-5% от двойките с ПСА, един от партньорите носи балансирана структурна хромозомна аномалия (разместване на части или цели хромозоми, без загуба на генетичен материал). Най-често това са балансирана реципрочна (от една хромозома на друга) транслокация или Робертсонова транслокация (от едно място на друго в дадена хромозома). Въпреки, че носители на балансирана транслокация обикновено са клинично нормални, техните бременности са с повишен риск от спонтанен аборт и може да доведе до раждане на живо дете с множество вродени малформации и/или умствено изоставане вследствие на неравномерното разпределение на генетичния материал (небалансирана хромозомна аномалия). Рискът зависи от вида на засегнатата хромозома и вида на пренареждането. Рискът от спонтанен аборт се влияе от размера и генното съдържанието на пренаредените хромозомни сегменти.
Нововъзникнали (случайни) хромозомни аномалии
При двойките с ПСА се намират в 30-57% хромозомни аномалии в плода. С прилагането на новите геномни технологии се открива значимо по-висок процент. Рискът от спонтанен аборт в резултат на хромозомни аномалии на ембриона се увеличава с напредване на възрастта на майките.
АНАТОМИЧНИ ФАКТОРИ
Вродени аномалии на матката
Точният принос за повтарящи се спонтанни аборти на вродените аномалии на матката остава неизяснен, тъй като разпространението и последиците от репродуктивни аномалии на матката в общата популация са неизвестни. Съобщава се за преобладаване на аномалии на матката като причина за повтарящи се аборти при различни популации е в много широк диапазон - между 1,8% и 37,6%. Тази вариабилност отразява разликите в използваните критерии, методите за диагностика и фактът, че в наличните проучвания са включени жени с два, три или повече спонтанни аборти, в първото и във второто тримесечие. Разпространението на малформации на матката изглежда, че е по-високо при жени с аборти във втория триместър в сравнение с жените в първи триместър. Това може да бъде свързано със слабост в шийката на матката, която често се съчетана с малформации на матката. Съобщава се, че жените с дъгообразна матката са склонни към спонтанен аборт повече във втори триместър, докато жените с преграда на матката са по-склонни към спонтанен аборт в първия триместър. Има данни, че жени с не лекувани аномалии на матката имат по-висок риск от спонтанен аборт и преждевременно раждане. Въпреки това, тези ретроспективните проучвания са предубедени в избора на пациенти.
Докато не се появят достъпни контролирани проспективни данни, ролята на аномалиите на матката в повтарящи се аборти остава спорна.
Слабостта на шийката на матката е доказана причина за спонтанни аборти във втория триместър, но реалната честота е не известна, тъй като диагнозата по същество е само една моментна клинична находка. В момента няма задоволително обективно изследване, с което да може да се идентифицират жените със слабост в шийката на матката, когато не са бременни. Диагнозата обикновено се базира на историята на аборт във втория триместър, предшестван от спонтанно пукване на околоплодния мехур или безболезнено
разширяване канала на шийката на матката.
EНДОКРИННИ (ХОРМОНАЛНИ) И МЕТАБОЛИТНИ ФАКТОРИ
Системни ендокринни(хормонални) разстройства на майката като захарен диабет и заболявания на щитовидната жлеза са свързани с аборти. Жени с диабет, които имат високи нива на хемоглобин A1c са с повишен риск за спонтанен аборт в първия триместър и фетални малформации.
Добре контролирани захарен диабет и функция на щитовидната жлеза не водят до повишен риск от повтарящи се аборти.
Разпространението на захарния диабет и нарушена функция на щитовидната жлеза при жени, които страдат от повтарящи се аборти е подобно на това, отчетено в общата популация.
Повишени анти-тиреоидни антитела се свързват с повтарящи се спонтанни аборти. Обаче, едно контролирано проучване от 1998 г., съобщава, че жените с повтарящи се аборти нямат по-висока концентрация на тиреоидни антитела в сравнение с жените без повтарящи се аборти. Едно единствено проспективно проучване намира, че присъствието на антитела срещу щитовидната жлеза при жени с нормална функция и с данни за предишни спонтанни аборти не засяга бъдещия изхода на бременността.
Повишени концентрации на хормона пролактин в кръвта (хиперпролактинемия) се свързва нарушена овулация. Хиперпролактинемията може би има връзка и ПСА. Има данни, че лекувана с бромкриптин хиперпролактинемия води до 85-7% живородени при следваща бременност, докато при не лекуваните жени, живородените са 52,4%.
Поликистозен синдром на яйчниците (PCOS) е свързан с повишен риск от спонтанен аборт, но точните механизми остават неясни. Морфология на поликистоза на яйчниците, повишени кръвни нива на лутеинизиращ хормон (ЛХ) или повишени кръвни тестостеронови (андрогенни) нива (въпреки че са маркери на PCOS) не прогнозират повишен риск от бъдеща загуба на бременността при жени с нормална овулация и с анамнеза за повтарящи се аборти, които забременеят спонтанно. Повишеният риск от спонтанен аборт при жени с PCOS беше отбелязано наскоро че се дължи на инсулинова резистентност, хиперинсулинемия (повишен инсулин в кръвта) и хиперандрогенемия (повишени мъжки полови хормони). Разпространението на инсулиновата резистентност се увеличава при жени с повтарящи се аборти в сравнение с контроли. Повишен свободен андрогенов индекс се явява прогностичен фактор за последващи спонтанни аборти.
Имунни фактори
Няма ясно доказателство в подкрепа на хипотезата, че човешката левкоцитна антигенова несъвместимост между партньорите е свързана с повтарящи се спонтанни аборти.
Следователно, съответните имунологични изследвания не трябва да се предлага рутинно при двойки с повтарящи се аборти.
Т.нар. естествените „клетки убийци“ (NK) се намират в периферната кръв и в лигавицата на матката. Кръвните периферни NK клетки са функционално различни от тези в лигавицата на матката (uNK). Няма ясни доказателства, че промените в кръвните периферни NK клетки са свързани с ПСА.
Това предполага, че изследването за кръвни периферни NK клетки като сурогатен маркер на събитията в интерфейса майка-плод е неподходящ и не трябва да се предлага рутинно при двойки с ПСА.
Предполага се, че маточните uNK клетки могат да играят роля в трофобластна инвазия и ангиогенеза в допълнение да са важен компонент на местния майчин имунния отговор. Отбелязва се от най-голямото проучване по въпроса, че съотношението между броя на uNK клетките не е било свързано с повишен риск от аборти.
Изследването на uNK не трябва да бъдат предлага рутинно при изследването на повтарящи се аборти.
Мъжки фактор
Няма данни, че параметрите от стандартните спермограми могат да послужат за прогнозиране на изхода от бременността след ПСА. В момента данните са противоречиви относно връзката между ПСА намерената фрагментация на спермалната ДНК при ин витро цикли. Независимо, че има и данни за предполагаема връзка, на настоящия момент не се препоръчват рутинни изследвания като FISH и ДНК фрагментация.
Инфекциозни агенти
Всяка тежка инфекция, която води до повишено количество на бактериите в кръвта (бактериемия) или повишено количество на вируси в кръвта (виремия) може да предизвика спорадични (не повтарящи се) аборти. Ролята на инфекцията при повтарящи се аборти е неясна. За да се намеси инфекциозен агент като причина на повтаряща се загуба на бременност, той трябва да бъде в състояние на продължаваща инфекция в половите пътища и трябва да предизвика симптоми.
Инфекции като токсоплазмоза, рубеола, цитомегаловирус, херпес и листерията не отговарят на тези критерии и рутиния TORCH скрининг трябва да се избягва.
Наличието на бактериална вагиноза в първия триместър на бременността е била докладвана като рисков фактор за спонтанен аборт във втори триместър и преждевременно раждане, но доказателствата за връзка със спонтанен аборт в първи триместър са недостатъчни. Рандомизирано, плацебо-контролирано проучване показват, че лечението на бактериална вагиноза в началото на второто тримесечие перорално с клиндамицин значително намалява честота на спонтанните аборти във втория триместър и преждевременно раждане в общата популация. Не са публикуваните данни за оценка на ролята на антибиотична терапия при жени с предишен спонтанен аборт във втория триместър.
Наследствени тромбофилии
Наследени и придобити тромбофилии, включително активиран протеин C (най-често поради Фактор V Leiden мутация), недостиг на протеин С и S, антитромбин III, хиперхомоцистеинемия и генна мутация на протромбин са установени като причини за системна тромбоза. В допълнение, наследствените тромбофилии са били замесени като възможна причина в повтарящи се аборти в късните етапи на бременността и усложнения с предполагаемия механизъм - тромбоза на маточно-плацентарното кръвообращение. Мета-анализ на обобщените данни от 31 ретроспективни проучвания предполагат, че степента на асоциацията между наследени тромбофилии и загуба на плода варира според вида на загубата на плода и вид на тромбофилията. По-силна е асоцииране между тромбофилия и късна загуба на бременността, отколкото за ранна загуба. В този мета-анализ, Фактор V Leiden е свързан с ПСА през първия триместър (2.01 пъти, от 1.13-3.58), повтарящи се загуба на плода след 22 седмици (7.83 пъти, от 2.83-21.67) и при неповтарящи се аборти след 19 седмици (3.26 пъти, от 1.82-5.83). Активирана резистентност на протеин C се свързва с повтарящи се спонтанни аборти в първи триместър (3.48 пъти, от 1.58-7.69). Мутация на протромбиновия ген е свързана с ПСА в първия триместър (2.32 пъти, от 1.12-4.79), повтарящи се спонтанни аборти преди 25 седмица (2.56 пъти, от 4.0 -6.29) и при неповтарящи се спонтанни аборти (2.3 пъти, от 1.09- 4.87). Дефицит на протеин S е свързан с ПСА (14,0 пъти, от 0.99-218) и неповтарящи се спонтанни аборти след 22 седмици (или 7.39 пъти, от 1.28-42.83).
Метилентетрахидрофолат(MTHFR) мутация, протеин С и недостатъчност на антитромбин не са свързани със загуба на плода. Въпреки това, тъй като протеин С и недостатъчност на антитромбин III са редки, броя на жените включени в проучването е твърде малък, за да се покаже някаква разлика в изхода на бременността. По същия начин, друг мета-анализ на 16 контролирани проучвания съобщава, че носители на фактор V Leiden или протромбинова генна мутация имат двойно по-висок риск от поява на повтарящи се спонтанен аборт, в сравнение с жените без тези тромбофилните мутации.
Данни за резултата от не лекувани бременни жени с наследствени тромбофилии са оскъдни. Едно малко проучване от шест наследствени тромбофилии съобщава за липса на неблагоприятни ефекти върху живо раждаемост на жените с повтарящи се аборти. От друга страна, две малки проспективни изследвания съобщават за повишен риск от спонтанен аборт при нелекувани бременности жени ПСА, които носят мутацията за Фактор V Leiden в сравнение с тези с нормален генотип на Фактор V.
ПСИХОЛОГИЧЕСКИ ФАКТОРИ
Ясно е, че загубата на бременността предизвиква огромно психологическо влияние върху засегнатите двойки и в този смисъл е необходима повишена чувствителност от страна на лекарите по време на последващити изследвания и по време на последвалите бременности. Наблюдаваната психологическата реакция попада в рамките на нормалните граници на една ''скръб''. Пациенти с повтарящи се спонтанни аборти са склонни към повишена реакция на гняв, депресия, тревожност, чувство на мъка и вина.
Въпреки, че данните, които подкрепят психологическата причина при повтарящи се спонтанни аборти са неубедителни, е силно препоръчително да се предложи тези пациенти, психологическа подкрепа и компетентно щадящо консултиране. Две не-рандомизирани проучвания са показали значително подобрение на последващите резултати от бременност с внимателно наблюдение и подкрепа по време на посветена рецидивиращ клиника загуба на бременността.
КАКВИ СА ПРЕПОРЪЧИТЕЛНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ДВОЙКИ С ПОВТАРЯЩИ СЕ СПОНТАННИ АБОРТИ В ПЪРВИЯ И ВТОРИЯ ТРИМЕСТЪР?
Жените с повтарящи се аборти в първия и втория триместър трябва да бъдат обгрижвани от здравен специалист с необходимите умения и опит. Това трябва да може да се реализира във всяка АГ-клиника и отделение. Загубата на бременност на всеки етап може да бъде опустошително събитие за семейството, поради което се изисква особена чувствителност при оценяване и консултиране на двойки с повтарящи се аборти. В идеалния случай, партньорите трябва да се консултират заедно в специализира за целта клиника. Семейството трябва да получи точна и разбираема информация, за да се улесни вземането на решения около бъдещите бременности. Семейството трябва да получи ясно и разбираемо написани информационни листовки за допълнително запознаване в вкъщи.
АНТИФОСФОРИПИДНИ АНТИТЕЛА
Всички жени с повтарящи се 2 спонтанни аборти през първи триместър и всички жени, с един или повече аборти във втори триместър трябва да се изследват преди бременността за антифосфолипидни антитела.
За да се диагностицира антифосфолипиден синдром е задължително жената да има два положителни теста най-малко през 12 седмици за лупус антикоагулант антитела или антикардиолипинови антитела на имуноглобулин G и/или имуноглобулин M клас със среден или висок титър над 40 г/л или над 99-ти персантил, ако резултатът се изчислява в медиани.
При положителен тест за лупус антитела се препоръчва потвърждаване в референтна лаборатория. Антикардиолипидни антитела се откриват с помощта на стандартизиран ензимен анализ. Откриването на антифосфолипидни антитела е обект на значителни интер-лабораторни и между отделните индивиди вариации. Това е в резултат на колебания във времето на титрите на антифосфолипидни антитела при отделните жени, вторична преходна позитивност към прекарани инфекции, събиране и подготовка не оптимална кръвна проба и липса на стандартизация при провежданите лабораторни тестове.
КАРИОТИПИРАНЕ (цитогенетично изследване на двамата)
Цитогенетичен анализ на абортивния материал трябва да се извършва на трети (у нас втори) и последващ пореден аборт. Цитогенетичен анализ (кариотипиране) на двамата партньори трябва да се извършва при двойки с повтарящи се аборти, когато при изследване на абортирания материал е намерена небалансирана структурна хромозомна аномалия. Познаване на кариотипа на продуктите на зачатието дава информация за прогноза при бъдеща бременност.
Тъй като случайните фетални хромозомни аномалии са най-честата причина за спонтанен аборт, рискът от спонтанен аборт в резултат на бройна хромозомна аномалия (анеуплоидия) намалява с увеличаване на броя на бременностите с аборт. Ако кариотипът на продукта от аборта е нормален, това има по-добра прогноза за следващата бременност.
Голямо холандско проучване показва, че двойките с балансирани хромозомни транслокации при оцелели във втория триместър бременности, имат нисък риск (0.8%) от раждане на дете с небалансирана транслокация и висока вероятност за раждане на здраво дете е 83%.
Един скорошен ретроспективен одит на четири британски центрове за периоди от 5-30 години показва, че балансирани транслокации са намерени в 1,9% (406 от 20 432 бременности) при родители с повтарящи се аборти, но само четири небалансирани транслокации са били открити след насочване за пренатална диагностика при следваща бременност. Това се дължи на фактът, че болшинството небалансирани събития са завършили с ранни спонтанни аборти.
Прогнозните разходи от 3-4 милиона паунда (общата стойност на изследавнето при 20 432 лица, изчислени от £ 160-200 на един кариотип (у нас 120 лева) показват, че рутинно кариотипиране на двойки с повтарящи се аборти не могат да бъдат финансово оправдани. По-подходящо е селективно изследване на родителите, когато е намерена небалансирана аномалия при абортивен материал.
Хормонални изследвания
Препоръчва се изследване на хормона ТСХ. Стойностите му трябва да се поддържат под 2,5Е
Не е задължително рутинно изследване за Т4, и антитироидни антитела.
АНАТОМИЧНИ ФАКТОРИ
Всички жени с повтарящи се спонтанни аборти в първи триместър и с един или повече спонтанни аборти във втори триместър трябва да проведат ултразвукова оценка на матката за аномалии. При подозрения за аномалии на матката може да наложи провеждането на по-нататъшни изследвания (хистероскопия, лапароскопия или триизмерен ултразвук на таза) за да се потвърди диагноза,.
При преглед от 75 проучвания, сравняващи диагностичната точност на различни образни методи има данни, че може да се използва изследване с двумерен ултразвук и / или хистеросалпингография като първоначална скринингов тест. За окончателна диагноза трябва да се използва комбинация от хистероскопия и лапароскопия и евентуално изследване с триизмерен ултразвук. Изследването с ядрено магнитен резонанс (ЯМР) остава с неопределена диагностична стойност.
Тромбофилии
Жените с аборт във втори триместър трябва да бъдат скринирани за наследена тромбофилии, включително мутации в гените на фактор V Leiden, фактор II (протромбин) и изследване на протеин S.
Мета-анализ на ретроспективни проучвания съобщава за силна връзка между спонтанен аборт във втори триместър и наследствени тромбофилии: мутации във гените на фактор V Leiden, фактор II (протромбин) и дефицит на протеин S .
ВЪЗМОЖНОСТИТЕ ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ПОВТАРЯЩИ СЕ АБОРТИ
Какви са възможностите за лечение на повтарящи се спонтанни аборти в първия и втори триместър?
При жените с повтарящи се аборти трябва да се предложи насочване към специализирана клиника.
АНТИФОСФОЛИПИДЕН СИНДРОМ
При бременните жени с антифосфолипиден синдром трябва да се предложи лечение с ниски дози аспирин плюс хепарин.
Мета-анализ от рандомизирани контролирани проучвания обобщават че, различните видове лечения, включително: аспирин, стероиди, интравенозен имуноглобулин (Имуновинин) и хепарин дават по-успешна бременност при жени с повтарящи се аборти, свързан с антифосфолипидни антитела. Този мета-анализ съобщава, че комбинация от аспирин плюс нефракциониран хепарин води до значително увеличение живородените сред жени с антифосфолипиден синдром. Това комбинирано лечение значително намалява спонтанните аборти с 54% (аспирин плюс нефракциониран хепарин в сравнение с аспирин самостоятелно)
От друга страна, две малки проспективни проучвания съобщават за липса на разлика в ефикасността и безопасността между нефракциониран хепарин и хепарин с ниско молекулно тегло, когато се комбинира с аспирин при лечение на жени с повтарящи се аборти, свързан с антифосфолипидни антитела. Ефикасността от лечението с хепарин е била проверена в други две проучвания, независимо, че при тях има методични слабости, свързани с демографските и лабораторни критерии за включване и времето на рандомизацията. Не са открити нежелани резултати за плода при мета-анализ на рандомизирани контролирани проучвания с прилагане на ниска доза аспирин за предотвратяване на усложнението прееклампсия. Хепаринът не преминава през плацентата и по този начин не е възможно да предизвика фетален кръвоизлив или тератогенност.
Хепаринът, обаче, може, да се свърже с усложнения при майката, включително кървене, реакции на свръхчувствителност, хепарин-индуцирана тромбоцитопения, а когато се използва продължително – остеопения (загуба на костна минерална плътност) и фрактури на гръбначния стълб. Две проспективни проучвания показват, че загубата на костна минерална плътност на лумбалните прешлени, свързани с ниска доза при дългосрочна терапия с хепарин е подобна на тази, която възниква физиологично при нормална бременност.
Ниско молекулният хепарин е толкова безопасен, колкото нефракционирания хепарин и има потенциални предимства по време на бременност, тъй като причинява по-малко хепарин-индуцирана тромбоцитопения (намаляване на тромбоцитите), може да се прилага веднъж дневно и е свързан с по-малък риск от хепарин-индуцирана остеопороза. Бременности, свързани с антифосфолипидни антитела, лекувани с аспирин и хепарин остават изложени на висок риск от усложнения по време на всичките три триместъра. Макар, че лечението с аспирин плюс хепарин значително подобрява броя на живородените при жените с повтарящи се аборти, свързано с антифосфолипидни антитела, тези бременности остават изложени на висок риск от усложнения по време на трите триместъра: повтаряне на спонтанен аборт, прееклампсия, проблеми с развитието на плода и преждевременно раждане.
Това изисква внимателно наблюдение на бременността.
Нито кортикостероидите, нито терапията с интравенозен имуноглобулин (Имуновинин) води до подобряване броя на живородените при жените с повтарящи се аборти, свързаи с антифосфолипидни антитела в сравнение с други методи на лечение. Тяхното използване може да предизвика значително по-висока майчина и фетална смърт.
Мета-анализ от рандомизирани контролирани проучвания съобщават, че третирането на жени, които страдат повтарящи се аборти, свързани с антифосфолипидни антитела с кортикостероиди по време на бременността не води до подобряване броя на живородените в сравнение с аспирин или аспирин плюс хепарин Сфероидната терапия е свързана със значително въздействие върху заболеваемостта при майката и плода.
Рандомизирано контролирано клинично проучване съобщава, че жени с повтарящи се аборти, свързани с антифосфолипидни антитела, лекувани с ниско молекулен хепарин плюс аспирин са имали по-висока честота на живородини, отколкото тези, лекувани с интравенозен имуноглобулин (Имуновинин) (2,28 пъти, от 0.81-6.4). Същата находка се съобщава в друго рандомизирано контролирано клинично проучване. Ниско молекулен хепарин плюс аспирин води до по-висока честота на живородени,отколкото интравенозен имуноглобулин (1.80 пъти, от 1.14-2.84).
ГЕНЕТИЧНИ ФАКТОРИ
Намирането на абнормен родителски кариотип налага консултация с клиничен генетик. Генетичното консултиране предлага на двойката прогноза за риска, възможностите за предотвратяване на небалансирана хромозома аномалия при бъдещи бременности, допълнителни изледвания при други членове на семейството и дава информация за вземане на адекватни последващи репродуктивни решения.
Репродуктивните възможности при двойки с хромозомни пренареждания включват:
• Естественато забременяване със или без пренатална диагностика;
• Забременяване с донорски ембриони;
• Предимплантационна генетична диагностика (ПИД) след ин витро (IVF).
Тъй като ПГД диагностика налага двойката да се подложи на ин витро оплождане, за да произведат ембриони, двойките с доказан плодовитостта трябва да бъдат наясно с:
• финансовите разходи;
• успеваемостта за живородените на цикъл при ин витро процедурата.
Задължително, бъдещите родители трябва да бъдат информирани, че те имат по-висок (50-70%) шанс за здраво живородено при бъдещи бременности след естествено забременяване, в сравнение възможностите в момента на ПИД (около 30%).
Предимплантационен генетичен скрининг(ПГС) с оплождане ин витро при жени с необяснима причина за повтарящ се спонтанен аборт не води до подобряване броя на живородените. ПГС с ин витро оплождане се предлага като възможност за лечение на жени с повтарящи се аборти, като логиката е, че откриването и трасфера на генетично нормални ембриони ще доведе до по-висок процент живородени. На настоящия етап това предположение подлижи на бъдещи проучвания, преди да се предложи като рутинна практика. Значително е по-висок процентът на живородените при жени с необяснима причина с ПСА, които забременяват естествено, в сравнение с постигнатите резултати след преимплантационен генетичен скрининг/ин витро оплождане - в момента живо ражданията са 20-30%.
АНАТОМИЧНИ ФАКТОРИ
Вродени аномалии на матката
Няма достатъчно доказателства, за да оцени ефекта от премахване на налична маточна преграда при жени с повтарящи се спонтанни аборти и че премахването на преградата ще доведе до предотвратяване на аборт. Няма публикувани рандомизирани проучвания за оценка на ползите и изхода от бременността при хирургическа корекция на аномалии на матката. Никога не е било оценявана ползата от хирургична намеса при матката в проспективни проучвания, но е намерено, че отворена оперативната намеса е свързана с постоперативно безплодие и носи значителен риск от руптура (разкъсване) на матката. Тези усложнения е по-малко вероятно да се появят след трансцервикална хистероскопия и премахване на маточна преграда. Въпреки това, преди да може да се направи категорична оценка, тази процедура трябва да бъде оценена в проспективно контролирано проучване.
Серклаж на маточната шийка се свързва с потенциални опасности, свързани с операцията и риск от стимулиране на маточните контракции. Следователно трябва да се обсъжда само при жени, които биха могли да се възползват от процедурата. Жените с данни за спонтанен аборт във втори триместър, при които се подозира слабост на шийката на матката и не са имали серклаж при предишната бременност, може да се приложи серийно ехографско наблюдение. При жени с единична бременност и история на спонтанен аборт във втори триместър, дължащ се на фактори на маточната шийка, трябва да им бъде предложен серклаж. Това е валидно в случаите, когато дължината на шийката е под 25 мм, преди 24-та седмица след трасвагинален ултразвуков преглед.
Ролята на серклаж на маточната шийка за предотвратяване на преждевременно раждане е било оценено в наскоро публикувани проучвания. При четири рандомизирани, контролирани проучвания не са намерени убедителни доказателства, че профилактичния серклаж намалява риска от загуба на бременност и преждевременно раждане при жени с риск от преждевременно раждане или загуба на плода от фактори на шийката на матката. Освен това, процедурите са свързани с висок риск от лека заболеваемост, но без сериозни усложнения. Ползата е най-изразена при жени с три или повече спонтанни аборти във втори триместър или преждевременно раждане. Въпреки това, не се наблюдава значително подобряване на послеродовото оцеляване на новороденото. Скъсена дължина на маточната шийка, намерена след трансвагинален ултразвуков преглед по време на бременност може да бъде полезна при прогнозирането на преждевременно раждане в някои случаи на съмнение за слабост на маточната шийка.
Мета-анализ на индивидуалните данни на ниво пациент от четири рандомизирани контролирани проучвания показват, че при анализ на подгрупите на жени с лъжлива бременност, къса маточна шийка (по-малко от 25 мм) и предишен аборт през втори триместър, серклажът може да намали честотата на преждевременно раждане преди 35 седмици на бременността. Трансабдоминален серклаж за лечение на спонтанин аборти във втори триместър с цел превенция на ранното преждевременно раждане се е предлагало при избрани жени с предишен неуспешен трансвагинален серклаж и/или много къса маточна шийка. При липса на каквито и да било контролни групи, отчетеното подобрение при бременността е трудно да се оцени.
Систематичен обзор на литературата за сравнение на коремен вагинален серклаж при жени с не успял вагинален серклаж в предишни бременности. Този преглед заключава, че коремният серклаж може да бъдат свързан с по-малък риск от перинатална (първи месец след раждане) смърт или раждане преди 24 седмици на бременността и по-висок риск от сериозни оперативни усложнения.
Прилагането на трансабдоминален серклаж преди бременността или по време на бременност остава неясно.
ЕНДОКРИННИ(ХОРМОНАЛНИ) ФАКТОРИ
Няма достатъчно доказателства, за да се оцени ефекта от прилагане на хормона прогестерон по време на бременност, за да се предотврати спонтанен аборт при жени с повтарящи се аборти. Прогестеронът е необходим за успешното имплантиране и поддържането на бременността. Мета-анализ с цел оценка на подкрепата на бременността с порогестерон показва, че той не намалява процента на спорадичните (единични) спонтанни аборт. Въпреки това, в подгрупа на жените с повтарящи се аборти, лечението с прогестерон показва статистически значимо намаление в процентите на аборти, в сравнение с плацебо или не лекувани жени (0.38 пъти, от 0.2-0.7). Този мета-анализ се основава на три малки контролирани проучвания, като нито едно, от тях не откриват значимо подобрение в изхода от бременността. Голяма многоцентрово проучване (PROMISE, http://www.medscinet.net/promise) е в процес да прецени ползата от добавянето на прогестерон при жени с необяснима повтарящи се аборти (Данните ще бъдат публикувани в края на 2014).
Потискане на високи нива на лутеинизиращ хормон (ЛХ) при овулаторни жени с повтарящи се аборти и поликистозни яйчници не подобрява нарастваенто на живородените.
Повишена секреция на лутеинизиращия хормон се среща често при поликистоза на яйчниците (PCOS) и е докладвана като рисков фактор за ранни спонтанни аборти. Рандомизирано, контролирано клинично проучване показва, че подтискане на лутеинизиращия хормон преди бременността при овулаторни жени с повтарящи се спонтанни аборти и поликистозни яйчници не подобрява процента на успешните раждания. Освен това, резултатите от бременностите без потискане на хипофизата е подобен на този при жени без повешен ЛХ . Няма достатъчно доказателства, за да се оцени ефекта от добавяне на метформин по време на бременност за да се предотврати спонтанен аборт при жени с повтарящи се аборти.
Повишеният риск от спонтанен аборт при жени с PCOS е бил свързан с инсулинова резистентност и и хиперинсулинемия. Въпреки това, мета-анализ от 17 рандомизирани контролирани проучвания за прилагане на метформин, (инсулин-сенсибилизиращи агент) при жени с PCOS и безплодие показа, че метформинът няма ефект върху риска от спорадични спонтанен аборти, когато се прилага преди бременността.
Неконтролирани малки проучвания показват, че използването на метформин по време на бременност е свързано с намаляване на процента на спонтанни аборти при жени с повтарящи се аборти и PCOS.
Не съществуват рандомизирани контролирани проучвания, за да се оцени ролята на метформин при жени с повтарящи се аборти.
Имунотерапия
Прилагане на интравенозен имуноглобулин (Имуновенин) не подобрява процента на живородените при жени с необясними повтарящи се предишни спонтанни аборти.
При системен обзор е показано, че използването на различни форми на имунотерапия, включително с бащина клетъчна имунизация и интравенозен имуноглобулин (Имуновинин), при жени с необясними повтарящи се спонтанни аборти не дава значителен благоприятен ефект в сравнение с контролната „плацебо” група за предотвратяване на по-нататъшни спонтанни аборти. (мета-анализ 2010).
В друго проучване, това заключение бе потвърдено по отношение на интравенозния имуноглобулин (Имуновинин). От друга страна, Имуновинина е скъпо лечение и има потенциално сериозни странични ефекти, включително, анафилактичен шок и заразяване с хепатит.
Прилагането на имунотерапия вече не трябва да бъде предлагана на бременните с необясними повтарящи се спонтанни аборти (ПСА).
Имунното лечение не трябва да се предлагат рутинно при жени с ПСА извън формалните научни проучвания.
НАСЛЕДСТВЕНИ ТРОМБОФИЛИИ
Няма достатъчно доказателства, за да се оцени ефекта на хепарин по време на бременност, за предотвратяване на повтарящи се спонтанни аборти в първи триместър при бременни с наследствена тромбофилия.
Терапия с хепарин по време на бременност може да подобри живо раждаемостта при повтарящи се спонтанни аборти във втори триместър и наследствена тромбофилия. Жените с известни наследствени тромбофилия, са изложени на повишен риск от венозен тромбоемболизъм. Ефикасността на антитромбозна профилактика по време на бременността при жени с повтарящи се спонтанни аборти в първи триместър и унаследили тромбофилии, но които иначе са асимптоматични, не е оценявана в проспективно рандомизирано контролирано клинично проучване. Кохортни проучвания са предложили, че хепаринова терапия може да подобри скоростта на живо раждане за тези жени.
Едно проспективно рандомизирано клинично проучвяне демонстрира ефикасността на ниско молекулен хепарин (еноксапарин) за лечение на жени с история на един късен спонтанен аборт след 10-та седмици от бременността, които са носители на фактор V Leiden или мутация на протромбиновия ген или имат дефицит на протеин S. Проучването показва, че живородените при жени, лекувани с еноксапарин е 86% в сравнение с 29% при жени, приемащи само ниски дози аспирин (15.5 пъти, от 7-34).
НЕ ИЗЯСНЕНИ ПОВТАРЯЩИ СЕ АБОРТИ
Жените с необясним повтарящ се спонтанен аборт имат отлична прогноза за благоприятен изход при бъдеща бременност без фармакологична намеса, ако бъдат предложени подкрепящи грижи и психологическа подкрепа. Това е най-добре да се извърши в специално звено за оценка на ранна бременност. Значителна част от случаите на повтарящи се аборти причината остава необяснима, въпреки извършването на подробни изследвания.Тези жени могат да бъдат уверени, че прогнозата за успешна бъдеща бременност само с поддържащо лечение е в областта от 75% . Прогнозата, обаче, се влошава с увеличаване на възрастта на майката и броя на предишни аборти. Стойността на психологическата подкрепа за подобряване на изхода на бременността не е оценявана под формата на рандомизирано контролирано проучване. Въпреки това има положителни данни от няколко не-рандомизирани проучвания. Предполага се, че посещаването на специализирана клиника за проследяване на ранна бременност има благоприятен ефект, въпреки че механизмът е неясен.
Самостоятелно или в комбинация с хепарин, аспиринът се предписва на жени с необясними повтарящи се аборти, с цел подобряване на изхода от бременността. Скорошно рандомизирано конттролирано проучване съобщава, че нито едно от тези интервенции не подобрява броя на живородените. Следва да се отбележи, че в това проучване са включени само жени с два предишни спонтанни аборти.
Тези данни показват, че употребата на емпирично лечение при жени с необяснима повтарящ се спонтанен аборт не е необходимо и следва да се оказва съпротива. Освен това, клиничната оценка на бъдещи процедури за периодични спонтанни аборти трябва да се извършва само в контекста на рандомизирани проучвания с достатъчна мощност, за да се определи
ефикасността.
ПРЕДЛОЖЕНИЯ НА ТЕМИ ЗА БЪДЕЩ ОДИТ
• Правилна оценка на изследванията при двойки с повтарящи се аборти.
• Резултат от бременност на жени с повтарящи се аборти.
Необходимост от бъдещите проучвания
• Изясняване ролята на маточните uNK клетки и цитокини при повтарящи се аборти.
• Изясняване ролята на резекцията на маточна преграда при жени с повтарящи се аборти и преградена матка.
• Тромбопрофилактика при жени с тромбофилия и повтарящи се спонтанни аборти в първия триместър.
• Изяснявате ролята на лечението с прогестерон при жени с необясними повтарящи се спонтаненни аборти.
• Изясняване ефекта от лечението с Metformin при жени с повтарящи се аборти и инсулинова резистентност.
ПРИЧИНИТЕ И ЛЕЧЕНИЕТО НА ПОВТАРЯЩИ СЕ СПОНТАННИ АБОРТИ В ПЪР
Модератор: kremensky